Imuniterapia este o terapie revoluționară utilizată în sfera oncologică cu efecte foarte bune in cresterea supraviețuirii observată in diferite cancere, mai ales in melanomul cutanat, hepatocarcinom și carcinomul renal.
Aceste efecte benefice vin la pachet cu numeroase reactii adverse, in principal cutanate, hepatice, pulmonare, dar si endocrinologice.
Ce sunt inhibitorii de check-point?
Acestia reprezinta niste anticorpi monoclonali care actioneaza prin blocarea unor check-point-uri de pe suprafata celulelor imune, astfel incat toleranta imuna este blocata. Acum organismul va declansa un raspuns imun impotriva celulelor tumorale, dar nu numai. Acesta fiind mecanismul simplificat prin care acționează aceste medicamente și modul prin care ele determina apariția reacțiilor adverse.
Care sunt inhibitorii de check-point (ICI)?
Exista mai multe tipuri de ICI, denumite in functie de situsurile pe care le blocheaza. Astfel, avem inhibitorii de CTLA-4 (primii apăruți), inhibitorii de PD-1 și de PD-L1. Cei mai cunoscuți fiind Ipilimumabul, Nivolumabul, Pembrolizumabul.
Cum se administrează?
Administrarea se face intravenos, în terapie combinata (cele mai cunoscute combinații fiind dintre un blocat de CTLA-4 și un blocat de PD-1) sau în monoterapie.
Care sunt cele mai frecvente reacții adverse?
- Fatigabilitate
- Dureri musculo-scheletele
- Diaree
- Eruptii cutanate
- Tuse
- Greata și vărsături
- Prurit ( mâncărime la nivelul pielii)
- Scaderea apetitului alimentar
- Artralgii (dureri articulare)
- Constipatie
- Dispnee (dificultatea de a respira)
- Durere abdominala
- Infectii ale tractului respirator superior
- Febra
- Cefalee (durere de cap)
- Anemie
Care sunt efectele adverse endocrinologice?
Glanda tiroida este cel mai frecvent afectată, fiind urmată ca prevalenta de glanda hipofiza. Pancreasul endocrin, glandele suprarenale pot fi afectate, însă intr-o proporitie mai mică, iar într-un procent foarte mic și glandele paratiroide.
Tiroida
Societatea Eurpeana de Endocrinologie atrage atenția asupra screening-ului funcției tiroidiene la cei aflați în tratament cu ICI, pentru a identifica orice modificare nou apărută.
Exista doua manifestari principale, si anume:
1. Hipertiroidismul datorat unei tiroidite distructive, frecvent manifestandu-se printr-o tiroidita silentioasa (fara manifestari clinice de hipertiroidism) de multe ori fiind subdiagnosticata. Rar, poate apărea și boala Graves, de aceea in prezenta hipertiroidismului, ea trebuie exclusă prin dozarea anticorpilor specifici (TRAb).
2. Hipotiroidism primar
În functie de patologia apărută se inițiază terapia specifica de către medicul endocrinolog, fără necesitatea întreruperii tratamentului imunoterapic, deoarece beneficiul oncologic primează peste aceste efecte adverse care se pot controla terapeutic. Exista cateva situații în care se ia în calcul oprirea tratamentului oncologic pana la echilibrarea funcției tiroidiene, și anume: criza tireotoxica și “thyroid eye disease” forma severa.
Hipofiza
Atât Societatea Europeana de Endocrinologie, cât și Societatea Americană de Oncologie atrag atenția asupra anumitor inhibitori, cum ar fi: inhibitorii de CTLA-4 și cei de PD-1. Pe langa faptul ca sunt foarte eficienti, determinand o evoluție buna din punct de vedere oncologic, tind sa fie mai agresivi cu determinarea unui risc crescut de hipofizita (inflamația hipofizei). Indicația fiind dozarea unui spectru mai larg de analize de laborator cu includerea tuturor liniilor hormonale hipofizare.
In majoritatea cazurilor, hipofizita se manifesta prin insuficienta corticosuprarenaliana secundara ( adică glanda hipofiza secreta o cantitatea foarte mică de ACTH, determinând mai departe o secretie foarte mică de cortizol de către glanda suprarenală). Cortizolul este supranumit și “ hormonul vieții”, lipsa acestuia având consecințe fatale cu necesitatea inițierii tratamentului de substituție cu glucocorticoizi.
În cazul dezvoltării insuficientei corticosuprarenaliene secundare cu inițierea tratamentului de substitutie cu glucocorticoizi ( Ex. Prednison) alimentatia este una normala, cu aport normal de sare. În acest caz glucocorticoizii substituie secreția fiziologică de cortizol și nu este necesară excluderea sării din alimentație. Sarea este indicată a fi exclusă din alimentație atunci când exista o secretie normala de cortizol, iar dumneavoastră luați glucocorticoizi pentru tratarea diferitelor patologii ( boli inflamatorii intestinale, articulare, cutanate, etc).
S-a observat ca terapia combinata (inhibitor de CTLA-4 + inhibitor de PD-1) asociază cea mai mare incidenta a hipofizitei, fiind urmată de monoterapia cu blocanți de CTLA-4, monoterapia cu blocanți de PD-1 și cel mai mic risc este asociat de blocanți de PD-L1.
Blocantii de CTLA-4 tind sa determine pe langa insuficienta corticosuprarenaliana și alte deficite hormonale, cel mai frecvent pot asocierea hipotiroidism secundar (deficit de hormoni tiroidieni) sau hipogonadism hipogonadatrop (hormoni sexuali în cantitate mică). Deficitele pot fi tranzitorii și pot sa nu necesite tratament sau pot necesita terapie specifică. În continuare tratamentul imunoterapic nu se oprește, necesitând doar corectarea deficientelor apărute.
Blocantii de PD-1 tind sa determine o afectare izolata, doar cu apariția insuficientei corticosuprarenaliane secundare.
Foarte rar este afectată hipofiza posterioară cu apariția diabetului insipid. În cazul în care acest lucru se întâmplă se inițiază tratamentul de substitutie.
Este important RMN-ul în hipofizita?
Rapsunsul este : DA
Este esențial pentru a face diagnosticul diferențial între hipofizita și o metastază hipofizară. Un RMN curat, fără o creștere în dimensiune a hipofizei nu exclude hipofizita!
Pancreasul endocrin
Diabetul zaharat indus de inhibitorii de check-point este destul de rar, având o incidenta între 0.9-2 %. Riscul cel mai mare fiind în cadrul terapiei combinate (1.5%), fiind urmat ca incidenta de inhibitorii de PD-1.
Prezentarea tipica a acestui tip de reactie adversa este cetoacidoza diabetica, necesitând inițierea terapiei cu insulina. Cel mai probabil tratamentul fiind necesar pe toată durata vieții, literatura de specialitate raportând un singur caz de recuperare a funcției pancreatice.
Cum se manifesta cetoacidoza diabetica?
- Great și vărsătură
- Astenie fizica marcată
- Durere abdominala
- Gura uscata
- Somnolenta, confuzie poate merge pana la coma
- Dificultate în respirației
Dacă apar aceste simptome sunați la 112!
Glandele suprarenala
Insuficienta adrenala primara este o complicație rară având același management terapeutic ca și insuficienta corticosuprarenaliana secundara, ambele manifestându-se printr-un deficit al secretei adrenale de cortizol. De data aceasta secreția hipofizare de ACTH este crescută secundar producției scăzute de cortizol a glandei suprarenale. Pe langa substituirea secreției de glucocorticoizi, în acest caz trebuie sa fie substituita și secreția de mineralocorticoizi.
În insuficienta adrenala primara aflată în tratament de substitutie cu glucocorticoizi nu se exclude sarea din alimetatie.
Glandele paratiroide
Hipoparatiroidismul primar este o complicație foarte rară, acesta asociindu-se cu niveluri scăzute ale calciului seric (hipocalcemia) și nivel scăzut al parathormonului (hormonul secretat de glandele paratiroide).
Nivelul calcemiei trebuie sa fie calculat în funcție de albumina plasmatica! (deoarece un nivel scăzut al albuminei plasmatice poate determina valori scăzute ale calciului seric) De aceea este importanta calcularea calciului corectat.
Hipocalcemia se poate manifesta prin:
- Fatigabilitate
- Parestezii
- Greata
- Slabiciune generalizată
- Crampe musculare
EKG-ul trebuie efectuat, deoarece hipocalcemia poate determina prelungirea intervalului QT ducând pana la aritmii amenintaroare de viață
În literatura de specialitate nu sunt raportate cazuri reversibile ale hipoparatiroidimului primar determinat de inhibitorii de check-point.
Endocrinopatiile secundare tratamentului cu ICI nu reprezintă contraindicații a continuării tratamentului imunoterapic, cu exceptiile menționate anterior.
Societatea Europeana de Endocrinologie afirma ca prezenta efectelor adverse este un lucru bun, arătând ca terapia isi face efectul asupra celulelor tumorale.
Cancere cu un prognostic sumbru acum câțiva ani, precum melanomul cutanat, actual asociază o creștere semnificativă a supraviețuirii datorita acestor terapii inovatoare.
Romanian 
English